Münchner Forschende haben ein 3D-Gewebemodell aus menschlichen Hirnzellen entwickelt. Es soll helfen, Alzheimer besser zu verstehen und neue Wirkstoffe zu testen.
Ein Team der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) arbeitet daran, die Grundlagenforschung zu Alzheimer-Therapien zu beschleunigen und zu verbessern. Gelingen soll das mit einem nach neunjähriger Entwicklung nun in der renommierten Fachzeitschrift Nature Neuroscience vorgestellten neuartigen 3D-Gewebemodell, welches das Zusammenspiel wichtiger menschlicher Hirnzelltypen nachbildet.
Es handelt sich dabei um winzige Gewebekügelchen, etwa halb so groß wie ein Stecknadelkopf, in denen drei Gehirnzell-Typen enthalten sind. Die Zellen können in dem Gewebemodell miteinander agieren. An ihnen konnte das Forscherteam auch Alzheimer-typische Veränderungen auslösen. Das soll dabei helfen, die Erkrankung besser zu verstehen und Wirkstoffe zu testen.
Drei menschliche Hirnzelltypen in einem Modell
Ausgangspunkt des Modells sind menschliche Stammzellen, die im Labor in verschiedene Hirnzelltypen verwandelt werden. Die Forschenden erzeugen daraus drei für die Erforschung von Alzheimer wesentliche Zellarten: Nervenzellen (Neuronen), Astrozyten und Mikrogliazellen.
Die Nervenzellen bilden ein Netzwerk und kommunizieren über Synapsen. Astrozyten versorgen sie mit Nährstoffen und unterstützen ihre Funktion. Mikroglia wiederum sind die Immunzellen des Gehirns. Sie räumen tote Zellen und schädliche Stoffe weg. In einer speziellen Nährlösung, so Dominik Paquet von der LMU, der das Projekt leitet, „entstehen innerhalb einer Woche diese Gewebekügelchen, die sich organisieren und zentrale Funktionen des Gehirns übernehmen“.
Alzheimer im Modell nachbilden
In dem Gewebemodell agieren die drei Zell-Typen miteinander. Die für das Studium der Alzheimer-Krankheit wichtigen Gene und Proteine seien aktiv, betont der Forscher: „Neun Jahre haben wir gebraucht, um unser neues dreidimensionales Modell des menschlichen Hirngewebes zu entwickeln.“ Das Forscherteam konnte zudem in ihm auch wesentliche Vorgänge einer Alzheimer-Krankheit erzeugen, welche die dabei auftretenden typischen Veränderungen an den Zellen entstehen lassen.
Laut dem an der Entwicklung beteiligten Biochemiker Christian Haass von der LMU, der seit Jahrzehnten zu Alzheimer forscht, gelang dies mit gentechnischen Methoden: „Damit das Ganze nicht wie im Menschen Jahrzehnte dauert, wurden mehrere Mutationen gleichzeitig eingebracht. Wenn man die kombiniert, dann verstärkt sich der Effekt.“
Rolle von Beta-Amyloid und Tau bei Alzheimer
Wie im menschlichen Gehirn zeigen auch die Nervenzellen in dem Gewebemodell typische Plaques, also Ablagerungen von Proteinen, den Beta-Amyloiden. Nach aktueller Forschungslage sind diese nur ein Teil der Vorgänge bei Alzheimer. Dort werden die Amyloide nicht mehr wie bei gesunden Menschen abgebaut, es bilden sich Verklumpungen, die sogenannten Plaques.
Im weiteren Verlauf verändern diese Amyloid-Ablagerungen nach einem verbreiteten Erklärungsmodell in der Alzheimer-Forschung ein weiteres Eiweiß, das Tau-Protein. Dieses stabilisiert normalerweise die Nervenzellen. Durch die Amyloid-Plaques wird es jedoch so verändert, dass es verklumpt beziehungsweise sich verwickelt und die Nervenzellen schädigt. Am Ende führen diese Entwicklungen, so die verbreitete Forschungsthese, zu den typischen Symptomen wie Gedächtnisverlust und Orientierungsprobleme oder den Verlust der Sprache.
Der „Heilige Gral“ der Alzheimerforschung
„Wir haben keine Ahnung, wie das im Detail funktioniert,“ sagt Christian Haass: „Diese Verbindung zwischen Amyloid und Tau zu verstehen, ist der Heilige Gral der Alzheimerforschung.“ Und möglicherweise der Ansatz für wirksame Medikamente gegen die Krankheit.
Mit Lecanemab und Donanemab sind in der EU zwei Antikörper-Wirkstoffe für bestimmte Menschen im frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Sie richten sich gegen Amyloid-Ablagerungen und „funktionieren schon recht gut“, ordnet Haass ein, „aber sie wirken nur bei Patienten, die noch keine Tau-Tangles haben“ – also die Verwicklungen des Tau-Proteins. Für Patienten, bei denen die Krankheit fortgeschrittener sei, brauche man dringendst Medikamente, so der Wissenschaftler.
Immunzellen des Gehirns
Neuere Erkenntnisse zeigen, dass noch weitere Veränderungen eine Rolle bei der Alzheimer-Demenz spielen, fügt Haass hinzu: „Vor etwa zehn bis 15 Jahren gab es eine überraschende Entdeckung, dass es Risikofaktoren gibt, die die Chance, im hohen Alter Alzheimer zu bekommen, drastisch erhöhen.“
Die Gene für diese Risikofaktoren würden ausschließlich in den Immunzellen im Gehirn, den Mikroglia, aktiviert. Das führe dazu, dass diese Immunzellen die Nervenzellen nicht mehr schützten und die Beta-Amyloid-Ablagerungen nicht mehr entfernen würden. Die Mikroglia sind deshalb auch für Paquet und Haass in dem neu entwickelten 3D-Gehirngewebemodell ein wichtiger Ansatzpunkt.
Dass viele der entwickelten Wirkstoffe die Hoffnung, eine Alzheimer-Krankheit zu stoppen oder positiv zu beeinflussen, nicht erfüllen konnten, liegt nach Ansicht von Paquet auch daran, dass sie an Mäusen getestet worden seien. Deren Nervenzellen seien nicht so empfänglich für die Erkrankung: „Und da kommt jetzt unser Modell ins Spiel. Das ist ein humanes Modell mit menschlichen Nervenzellen.“ Das Modell soll helfen, Stoffe zu finden, die später auch in bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten wirksam sind.
Grenzen des 3D-Gewebemodells
Allerdings dämpfen beide Forscher die Erwartung, dass das schnell passieren kann. Das Gewebemodell sei noch nicht perfekt. Etwa lagerten sich die Amyloid-Plaques im Modell noch nicht exakt so ab wie im Gehirn von Patienten. Auch sei die Darstellung des verklumpten Tau-Proteins noch nicht so ausgeprägt wie bei Alzheimer-Patienten. Aber man sei „auf einem guten Weg“, so Paquet: „Wenn das Modell funktionieren sollte – und davon gehen wir aus -, haben wir eine gute Chance, damit einen Wirkstoff zu finden.“ Aktuell sucht er nach Partnern in der Pharmabranche, die bereit sind, mit dem Modell zu arbeiten.
